中国报告大厅网讯，在2025年的生物药领域，创新与突破成为行业发展的主旋律。随着生命科学和医学的不断进步，新型生物药研发取得诸多进展，其中基于工程化细菌的活体生物药(LBP)备受关注。这一新兴领域展现出巨大的发展潜力，有望为多种重大疾病的治疗带来新的突破，但同时也面临着一系列挑战。

  一、生物药新势力：工程化细菌的崛起

  《2025-2030年全球及中国生物药行业市场现状调研及发展前景分析报告》指出，活体生物药是一类含有活性生物体(如细菌)的用于预防或治疗人类疾病的生物制品(不包括疫苗)。其研发主要聚焦于活细菌，与传统药物相比，具有可复制性、靶向性、响应性等特点，在恶性肿瘤、代谢性疾病、炎症性肠病、基因缺陷病等多种疾病的治疗中展现出独特优势，成为生物药研发的热点方向。

  由于天然细菌存在活性低、不稳定和安全性等问题，对其进行工程化改造成为改良细菌药物学特性、促进其向生物药应用转化的关键。工程化细菌主要围绕物理、化学和基因工程化三个方向展开，旨在提升细菌的定植能力、疾病靶向与响应能力以及治疗能力。

  二、物理工程化：提升生物药性能的物理策略

  物理工程化细菌是通过化合物或生物材料，利用静电吸附、氢键、范德华力等作用力修饰细菌，或为细菌定制药物递送载体，如采用共挤出、包裹、表面沉积、物理混合等方式，改善细菌的抗逆性、提高生物利用度、增加肠道滞留时间。

  利用静电作用，将纳米颗粒 PR848 装载到大肠杆菌上，可使药物靶向输送到缺氧的肿瘤组织，增强抗肿瘤免疫反应;用交联的 β 环糊精 - PEI600 纳米颗粒包覆减毒沙门氏菌，能帮助其逃避体内吞噬作用，增强环境耐受性。天然的细胞膜或生物膜也常被用于修饰细菌，如利用枯草芽孢杆菌生物膜包裹金黄葡萄球菌，可提高其胃肠道耐受性和定植能力，口服生物利用度提高了 125 倍，肠道定植率提高了 17 倍。

  水凝胶作为一种常用的递送载体，具有独特的性能。例如，温敏型凝胶装载益生菌后形成的活菌凝胶，在皮肤白色念珠菌感染模型中表现出良好的抗真菌功效;含有枯草芽孢杆菌的水凝胶可充当生产抗真菌药物的 “微型工厂” 。此外，水凝胶还可用于生物传感、胃肠道疾病治疗和可穿戴设备等领域，展现出多用途性。

  三、化学工程化：赋予生物药新特性的化学手段

  化学工程化细菌是利用化合物对细菌进行改性，在保证细菌活力的前提下，使其具备更良好的性能。化学修饰主要聚焦于细菌表面，通过共价键等作用力与细菌偶联，以降低或消除细菌毒性、增强其在体内的生存力和增殖能力，或赋予细菌额外功能。

  许多高聚物或纳米粒子可直接共价连接到细菌表面。如透明质酸通过羟基与细菌细胞壁 N - 乙酰胞壁酸的羧基缩合反应沉积到大肠杆菌表面，能大幅提高口服大肠杆菌在胃肠道的存活率;胺化的核酸适配体通过酰胺缩合反应连接到细菌上，可增加细菌在肿瘤部位的定植。

  多级偶联策略也用于细菌表面修饰。如为使大肠杆菌包裹于肠溶聚合物 L100 - 55 中，先通过钙离子静电吸附提供可交联位点，再使 L100 - 55 在细菌表面形成稳定涂层，实现靶向肠道的益生菌高口服生物利用度递送;聚乳酸 - 乙醇酸共聚物纳米粒通过链霉亲和素 - 生物素结合组装修饰细菌，可作为肿瘤靶向输送载体。

  四、基因工程化：定制生物药功能的基因技术

  基因工程化细菌是通过改造细菌的遗传物质，赋予细菌可遗传的特殊性状，实现理化修饰难以达到的目的，如持续合成治疗性分子、药物的自主分泌、改变细菌趋向性等。其实现策略主要有通过质粒改造细菌和通过基因组编辑改造细菌两种。

  利用合成生物学技术构建传感线路，可创建能感知疾病生物标志物的 “智能工程菌” 用于疾病诊断。例如，基于血红素特异性转录调节因子 HrtR 的单组分工程菌，能检测肠内出血;基于细菌 NarX/L 和 ThsS/R 的双组分系统构建的基因工程菌，可检测肠道中 NO₃⁻和 S₂O₃²⁻，判断肠道炎症。

  细菌可用于向人体递送治疗剂，尤其是原位生产和递送药物。例如，表达胰高血糖素样肽 1(GLP - 1)的乳杆菌可治疗糖尿病;基因改造减毒李斯特菌表达肿瘤相关抗原，可激活针对肿瘤的免疫反应;工程化鼠伤寒沙门氏菌表达胞嘧啶脱氨酶，可将前药转化为抗癌剂实现肿瘤靶向治疗。

  五、多工程化细菌：生物药研发的新方向

  多工程化细菌是指至少利用物理、化学、基因工程化策略中的 2 种修饰的细菌，旨在获得活性强、稳定性高、安全性好的活体生物药。单一途径的工程化细菌在后期临床转化中风险较大，难以全面满足高效活体生物药的预期，因此多种工程化策略相结合的生物药逐渐受到重视。

  基因工程修饰与化学修饰相结合的研究已有所报道。例如，过表达酪氨酸酶的基因工程大肠杆菌，表面修饰免疫检查点抑制剂 αPD - 1，大大增强了双重免疫激活效果;针对溃疡性结肠炎，设计过表达抗氧化酶的基因工程菌，再修饰壳聚糖 / 海藻酸钠涂层，治疗效果得到提升。

  六、工程化细菌生物药的目的与意义

  通过工程化手段，为细菌装载各类活性蛋白、核酸、小分子药物等有效载荷，使细菌能够充当 “药物工厂”，在病灶部位原位生产治疗性分子，避免药物在输送过程中的损失和变化，显著提高细菌疗法的有效性，拓展生物药的应用边界。

  活菌药物在递送过程中面临诸多失活挑战，如口服细菌面临胃肠道恶劣环境，体内注射细菌面临免疫细胞的吞噬和清除。通过化学修饰、制剂技术和精巧的基因线路设计，提高细菌的鲁棒性，使其在体内耐受性增强、复愈迅速，同时具有可接受的血清清除期，对提升生物药的疗效至关重要。

  外源性细菌，尤其是益生菌，在哺乳动物肠道内定植抵抗显著，大部分益生菌保留时间短，疗效差。提高细菌体内定植能力，有助于其活性的发挥。工程化方法主要聚焦于细菌表面修饰或递送载体的设计，如基因工程改造细菌表面组成、化学修饰增加肠道黏附以及使用黏附载体包裹等。

  基于合成生物学设计基因线路，赋予细菌感知特定物质并做出响应的能力，实现疾病响应性的药物控释，制备 “智能药物”，这是活体生物药区别于传统药物的重要特点，目前主要依赖合成生物学技术实现。

  活体生物药使用时活菌会释放到环境中，生物安全控制是批准临床试验和使用的关键因素。通过设计 “死亡开关” 基因线路、构建营养缺陷型细菌、进行大片段基因编辑等工程化策略，可有效控制细菌生长、防止基因转移，保障生物安全。

  七、生物药的转化前景：机遇与挑战并存

  尽管工程化细菌生物药在基础研究方面取得了不少突破，但目前仍未有一款按照活体生物药指导原则研发的新一代工程菌药物获批上市。微生物合成生物学的进步使设计复杂功能的细菌变得简单，但细菌 “药物工厂”、逻辑门和响应性治疗等工程设计尚未在临床中试验，其未来潜力值得深入挖掘。

  目前已有几项基于工程菌的临床试验，但只有少数进展到高级临床阶段和获得相关批准。药物在临床前模型和人类患者之间存在差异，这使得许多药物在临床试验中失败。此外，细菌的体内成像对于获取实时生物分布数据很有必要，但在人类患者中建立药代动力学需要深层组织分子成像技术，同时对基因工程菌进入体内后的鉴定也至关重要。

  生物药行业分析指出，基于化学和物理原理的修饰促进了活菌药物的发展，能使药物获得增强的药效和安全性，避免遗传改造带来的潜在风险。纳米技术的应用使表面工程策略更复杂，可满足特定疾病的治疗需求。非基因工程的修饰技术应面向未来工业生产设计，增加组合技术路径，实现细菌与化学 / 生物材料特性的互补。

  近年来，活体生物药的临床转化引起了全球药物研发与监管机构的重视，一些国家出台了相关指导原则，部分国家虽无专用指南，但对其临床转化持支持态度。然而，由于活体生物药有效成分为活细菌，与传统小分子、大分子药物不同，其体内过程研究和制剂工艺面临挑战，需要探索新的药物研发路径。虽然这类药物未来可能用于治疗危及生命的疾病，但最初的人体实验结果至关重要，不良报道可能阻碍该领域的发展。未来，合成生物学和纳米医学的融合有望定制更好的工程化细菌，推动细菌疗法的临床转化。

  2025 年，基于工程化细菌的生物药在生物药行业中展现出了巨大的发展潜力。通过物理、化学和基因工程化等手段对细菌进行改造，能够赋予细菌独特的功能，使其在疾病治疗方面具有广阔的应用前景。然而，目前该领域仍面临诸多挑战，如临床试验进展缓慢、体内成像和药代动力学研究困难、生物安全控制需加强以及药物研发路径有待探索等。尽管如此，随着科技的不断进步，合成生物学和纳米医学等领域的发展将为工程化细菌生物药的研发提供更多支持。未来，通过多学科的交叉融合，有望克服这些挑战，实现工程化细菌生物药从实验室到临床应用的转化，为人类健康带来新的希望。